La Universidad de Santo Domingo fue creada mediante la Bula In Apostolatus Culmine, expedida el 28 de octubre de 1538 por el Papa Paulo III, la cual elevó a esa categoría el Estudio General que los dominicos regenteaban desde el 1518, en Santo Domingo, sede virreinal de la colonización y el más viejo establecimiento colonial del Nuevo Mundo.
La Universidad de Alcalá de Henares fue su modelo y como tal fue porta-estandarte de las ideas renacentistas que surgían del mundo medieval, del que emergía la España de los días de la conquista. La naciente Universidad inició sus enseñanzas organizadas en cuatro Facultades: Medicina, Derecho, Teología y Artes, conforme a las normas establecidas en la época para las instituciones similares de la metrópoli. Los estudios de Artes incluían dos modalidades, a saber: el “trivium” que comprendía la Gramática, la Retórica y la Lógica y el “quadrivium”, que englobaba la Aritmética, Geometría, Astronomía y Música”.
En el año 1801, como consecuencia de la ocupación haitiana al país, la Universidad interrumpió su funcionamiento, porque los dominicos, que la regenteaban, abandonaron la colonia. Se reabrió en el año 1815, al volver la colonia a la soberanía española, pero a partir de entonces adoptó el carácter laico. Entre el 1815 y el 1821 funcionó bajo el rectorado del Dr. José Núñez de Cáceres.
La Universidad volvió a cerrar sus puertas en 1822 debido a que gran número de sus estudiantes fueron reclutados para el servicio militar por orden del régimen haitiano que gobernaba la nación. Con la consumación de la Independencia de la República en 1844, renace en los dominicanos la voluntad de restablecer la Universidad, símbolo de tradición cultural y del carácter propio de la nacionalidad recién adquirida
